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Master of Sports dell'Ucraina nel bodybuilding, allenatore. Finalista del Campionato Europeo IFBB Moldova, Chisinau 2013. Campione d'Ucraina nella categoria fino a 70 kg. 2011. Vincitore multiplo dei campionati ucraini di bodybuilding e panca. Moderatore senior del nostro sito.
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Cos'è l'attività progestinica? Il progestinico e il progesterone sono ormoni coinvolti nella formazione degli estrogeni (ormoni sessuali femminili). Cioè, da loro il corpo produce estrogeni. Di conseguenza, l'attività progestinica è quando le molecole del principio attivo di un farmaco si attaccano ai recettori progestinici e li attivano. Ciò significa che questi farmaci aumentano il livello di prolattina nel sangue e sono in grado di ridurre la sensibilità dei recettori degli androgeni. In questo articolo, ti parlerò di quali farmaci hanno attività progestinica. Sfortunatamente, ci sono pochissime informazioni sul web su quali farmaci hanno attività progestinica e quali no. Si sa molto sul testosterone. Inibitori dell'aromatasi e così via sul mercato un gran numero di. Ma poche persone sanno che quei farmaci che non sembrano aromatizzare, hanno solo una caratteristica così sgradevole, aumentando il livello di progestinici nel nostro sangue. Questa spinta progestinica subdola ha gli stessi effetti collaterali degli estrogeni: Probabilmente nessuno dubita che la pratica clinica di un ginecologo sia del tutto impossibile senza l'uso di progestinici. La gamma di utilizzo di questi farmaci è incomparabilmente ampia: si tratta di un test del progesterone, dell'emostasi ormonale, del trattamento dell'insufficienza della fase luteale del ciclo mestruale, del trattamento e della prevenzione dei processi iperplastici endometriali, nonché dell'eliminazione della minaccia di aborto. Al momento, sul mercato farmacologico nazionale, ci sono molti farmaci di questo gruppo, creati in tempo diverso e quindi hanno i loro vantaggi e svantaggi. Le linee guida per il trattamento delle malattie ginecologiche, che presentano regimi di trattamento per determinate patologie, elencano semplicemente un numero di progestinici senza concentrarsi sulle caratteristiche di ciascuno dei farmaci. Di conseguenza, molti medici hanno un'idea sbagliata sulla completa identità e intercambiabilità dei vari progestinici, il che influisce sull'efficacia e sulla tollerabilità del trattamento. Inoltre, uno degli aspetti importanti del problema è la mancanza di dati da parte di molti ginecologi sugli effetti extragenitali dei progestinici.
Dalla metà degli anni '70, è noto che un aumento isolato della concentrazione di estrogeni nel sangue o la somministrazione esogena di soli estrogeni aumenta significativamente il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio. Di conseguenza, dall'inizio degli anni '80 L'obiettivo principale dell'uso clinico del progesterone era quello di proteggere l'endometrio. . In particolare, era noto che i recettori degli estrogeni situati nei nuclei cellulari controllano il ciclo cellulare dell'epitelio delle ghiandole endometriali, cioè gli estrogeni inducono l'inizio del ciclo cellulare e il progesterone blocca questo processo, mentre i progestinici sintetici somministrati per via esogena hanno anche questa capacità, ma solo in una dose diversa.
Nel processo di selezione della dose ottimale di progestinici, l'importanza principale è stata attribuita alla loro capacità di provocare la stessa gamma di cambiamenti morfologici e biochimici nell'endometrio in una donna in postmenopausa come durante la fase luteale del ciclo mestruale di una donna in premenopausa.
L'inizio del sanguinamento dopo 11 giorni di somministrazione di progestinico è stata la prova di un'efficace protezione dell'endometrio e la migliore evidenza di efficacia clinica.
Tuttavia, nel processo di accumulazione dell'esperienza, i criteri farmacologici per l'efficacia e l'affidabilità dei vari progestinici hanno subito cambiamenti significativi. In studi controllati su animali e umani, è stato dimostrato che la concentrazione di progesterone naturale, che si trova nel quadro fisiologico della fase luteale del ciclo mestruale, non porta allo sviluppo di effetti collaterali. Allo stesso tempo, una serie di studi randomizzati controllati su animali e umani hanno dimostrato che alcuni dei progestinici sintetici più comunemente usati nella pratica clinica a dosi convenzionali causano cambiamenti significativi nelle concentrazioni lipidiche, nel metabolismo del glucosio e influiscono anche sulla parete arteriosa.
Per prevedere la possibilità di effetti collaterali, i ricercatori si sono concentrati sull'analisi della struttura chimica delle molecole di steroidi e della loro capacità di legarsi a vari recettori, utilizzando esperimenti classici sugli animali. Tuttavia, il valore delle informazioni ottenute era relativamente basso, poiché i risultati erano difficili da estrapolare su un modello umano.
Al loro interno, i progestinici sono farmaci che aumentano la biodisponibilità del progesterone se assunto per via orale mantenendo i suoi effetti sull'endometrio. Il metabolismo del progesterone da parte degli enzimi del tratto gastrointestinale e del fegato inizia con la riduzione di 5a (nel tratto gastrointestinale) e 5b (nel fegato) dell'anello A e, al secondo stadio, l'idrossilazione di C-20 e / o C -17. Qualsiasi alterazione dell'anello B riduce l'affinità delle 5a o 5b reduttasi e viene quindi utilizzata per aumentare la biodisponibilità dei progestinici orali e migliorare il loro legame ai recettori del progesterone.
Questi cambiamenti includono la soppressione del C-19 (derivati del 19nor-testosterone e della pregnina), l'aggiunta di una struttura 4,6-diene (didrogesterone, ciproterone acetato) o un radicale metilico al C-6 (medrossiprogesterone). Tutti questi farmaci sono in grado di provocare effetti progestinici sull'organismo a una dose 10 volte inferiore al progesterone orale.
Il principale effetto collaterale di vari progestinici sintetici è l'attività androgena residua (derivati del 19-nor-testosterone). Nonostante la riduzione della dose giornaliera (rispetto al progesterone), alcuni progestinici, di struttura diversa dal 19-nortestosterone, possono influenzare il metabolismo del glucosio e del colesterolo, ed indurre anche disfunzioni epiteliali. Le precedenti ipotesi secondo cui i fattori che garantiscono l'affidabilità e l'efficacia dei progestinici possono essere un effetto più pronunciato a una dose più bassa e una bassa attività androgena non possono attualmente essere utilizzate come criterio per la scelta del progestinico ottimale.
I progestinici sono classificati in base alla loro capacità di legarsi ai recettori del progesterone endometriale, nonché ai recettori degli estrogeni, del cortisolo, del testosterone e dell'aldosterone. Tuttavia, questa classificazione non è adatta per prevedere effetti collaterali importanti. Per esempio, in vitro medrossiprogesterone acetato e progesterone hanno approssimativamente le stesse capacità di legame, mentre in vivo questi farmaci hanno effetti diversi sul sistema cardiovascolare. La scoperta dei recettori del progesterone in altri tessuti - endotelio vascolare, muscolatura liscia della parete arteriosa, recettori GABA nel cervello ha fatto luce su questa situazione. Ad esempio, studi indipendenti hanno dimostrato che nella parete vascolare e nel miocardio, un effetto antagonista sui recettori dell'aldosterone è preferibile alla downregulation del recettore dell'estradiolo da parte dei progestinici.
In generale, i principali effetti del progesterone sulla pelle, sul cervello e sul miometrio sono dovuti ai suoi due metaboliti.
Un parziale effetto antiandrogeno si realizza attraverso l'inibizione competitiva del processo di conversione metabolica degli androgeni in forme più attive (che significa competizione per l'enzima 5-a reduttasi), nonché attraverso l'inibizione competitiva del legame dell'androgeno più attivo, il diidrotestosterone , al suo recettore, che è dovuto all'azione del 5-a pregnandione (5-a ridotto metabolita del progesterone). Va notato che questi meccanismi non sono in grado di influenzare gli effetti diretti del testosterone, tuttavia, l'inibizione della 5-a reduttasi ha maggior valore, poiché è questo enzima che gioca un ruolo chiave nella differenziazione sessuale del feto dalle 12 alle 28 settimane di gestazione. Inoltre, l'enzima di cui sopra regola anche la sintesi del diidrotestosterone nel tessuto cerebrale, che, a sua volta, determina fenomeni emotivi come rabbia e aggressività.
L'effetto rilassante (molto probabilmente importante ad alte concentrazioni plasmatiche di estradiolo) è dovuto all'attività del pregnanolone 5-a, che si lega ai recettori GABA nel cervello. Questo metabolita del progesterone ha attività antidisforica, è coinvolto nella regolazione del sonno e della veglia e può avere un effetto neuroprotettivo dopo un danno al tessuto cerebrale.
L'effetto tocolitico è mediato dal metabolita 5-b del progesterone (5-b pregnandione e pregnanolone).
Nei reni, e soprattutto nel miometrio e nella parete arteriosa, il progesterone esibisce un effetto antialdosteronico, basato anche su un meccanismo competitivo.
Di grande importanza la capacità del progesterone di contrastare gli effetti degli estrogeni sull'endotelio vascolare , mentre i progestinici sintetici (a causa del loro effetto progestinico più pronunciato) sono in grado di potenziare significativamente la manifestazione di questa proprietà del progesterone. In particolare, è noto che il progesterone inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali, quindi un eccessivo effetto progestinico dovuto all'azione dei progestinici sintetici porta a disfunzione endoteliale (vasodilatazione, deposizione di colesterolo, adesione di varie molecole, ecc.) con una successiva modifica nella morfologia della parete vascolare.
Allo stesso tempo, il progesterone nella sua concentrazione fisiologica ha un effetto benefico sull'attività di varie citochine, sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce arteriose e sull'accumulo di lipidi nei macrofagi.
Attualmente non esiste un progestinico sintetico, compreso il didrogesterone, che, se somministrato alla dose raccomandata, potrebbe esibire un effetto anti-aldosterone (l'unica eccezione è il drospirenone). Inoltre, nessun progestinico sintetico è in grado di generare nell'organismo metaboliti ridotti di 5-a e 5-b, necessari per l'attuazione dei suddetti effetti fisiologici del progesterone (antiandrogeno parziale, tocolitico e ansiolitico).
Nella creazione di vari progestinici sintetici, è stata posta particolare enfasi su una maggiore affinità della molecola per il recettore del progesterone rispetto a quella del progesterone, che, oltre agli aspetti positivi, ne porta anche quelli negativi, a causa di un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari da il meccanismo sopra descritto.
Quanto sopra sottolinea ampiamente l'evidente opportunità di un più ampio utilizzo nella pratica clinica del progesterone naturale, rappresentato sul mercato interno dal farmaco Utrozhestan .
Utrozhestan è un progesterone micronizzato naturale, disponibile sotto forma di capsule per uso orale e intravaginale.
Con la somministrazione intravaginale di Utrozhestan, l'assorbimento del progesterone micronizzato avviene rapidamente e si osserva un alto livello di progesterone nel plasma già 1 ora dopo la somministrazione della capsula. Con l'introduzione di oltre 200 mg di Utrozhestan, la concentrazione di progesterone nel plasma sanguigno corrisponde al primo trimestre di gravidanza e viene mantenuta per circa 24 ore.
Un certo numero di malattie ginecologiche richiedono il reintegro della carenza endogena di progesterone.
I farmaci ampiamente utilizzati a questo scopo comportano una quantità sufficiente di inconvenienti per il paziente, manifestato dalla presenza di effetti collaterali pronunciati, disagi nell'assunzione o costi elevati, in gran parte dovuti all'insufficiente affinità dei loro componenti attivi con il progesterone naturale.
L'Utrozhestan, a differenza degli analoghi sintetici, presenta vantaggi vantaggiosi, che consistono principalmente nel fatto che il progesterone micronizzato incluso nella sua composizione è completamente identico al naturale, il che porta alla quasi completa assenza di effetti collaterali.
L'effetto fisiologico dell'Utrozhestan è dovuto alla conservazione dei primi due anelli nella sua molecola e alla presenza tra questi anelli di un doppio legame tra 4 e 5 atomi di carbonio. Tutti gli altri progestinici hanno cambiamenti nella disposizione degli anelli e doppi legami nella molecola, che si riflette nella loro capacità di legarsi ai recettori. La struttura unica della molecola di Utrozhestan le consente di influenzare il metabolismo degli androgeni secondo il meccanismo sopra descritto, che ha un effetto positivo sul corso della gravidanza e si manifesta ottenendo un buon effetto cosmetico. Effetti sui recettori degli androgeni Grande importanza nei primi 3 mesi di gravidanza.
A questo proposito, la nomina di progestinici con attività androgena per mantenere la gravidanza è pericolosa a causa di un possibile effetto negativo sul feto.
L'uso dell'Utrozhestan in questo caso è il più accettabile e appropriato.
Potrebbe sorgere una domanda logica: c'è una minaccia di una diminuzione del livello di androgeni durante l'assunzione di Utrozhestan a causa del suo effetto antiandrogeno sul feto maschio? Questo non è possibile perché esiste un'interazione competitiva tra progesterone e testosterone.
Un altro meccanismo unico per preservare e mantenere la gravidanza per l'Utrozhestan è la sua capacità di inibire gli effetti dell'ossitocina sul miometrio, a causa dell'attività dei due principali metaboliti dell'Utrozhestan - 5 b-pregnandione e 5 b-pregnanolone. L'effetto tocolitico dell'Utrozhestan è particolarmente pronunciato quando viene somministrato per via orale.
La dose abituale di Utrozhestan è di 200-300 mg al giorno, mentre è possibile utilizzare una qualsiasi delle due vie di somministrazione del farmaco: intravaginale o orale. Quando si interrompe la minaccia di aborto, la combinazione della somministrazione intravaginale di Utrozhestan con la somministrazione orale è più preferibile ed efficace. È importante notare che la dose iniziale di Utrozhestan in caso di minaccia di aborto spontaneo è di 400-600 mg alla volta, seguita da una dose di mantenimento di 400-600 mg al giorno. Se questa terapia è inefficace, la dose di Utrozhestan può essere aumentata a 800-1000 mg al giorno.
L'Utrozhestan ha una completa somiglianza con la molecola del progesterone ed è questa proprietà che fornisce una serie di effetti unici che lo distinguono dagli altri farmaci di questo gruppo.
In generale, l'Utrozhestan è autentico nei processi di inizio e mantenimento della gravidanza, nel pieno rispetto del principio del "massimo beneficio con il minimo danno".
Gli antiprogestinici (AG) sono sostanze che sopprimono l'azione dei progestinici a livello dei recettori del progesterone (RP). Attualmente sono stati sintetizzati numerosi composti ad attività antiprogestinica, i più diffusi dei quali sono: il mifepristone (IL38486; Fig.12.9), lilopristone (rK98734), onapriston (rK98299) (Sergeev PV et al., 1994). Il primo antigestinico sintetizzato nel 1979 è stato il mifepristone. Come praticamente tutti gli altri AG, è un 11p-aril-19-norsteroide. L'effetto antigestinico di lilopristone e onapristone è simile a quello di IL486, con un ridotto effetto antiglucocorticoide. Il lilopristone, contrariamente a IL486 e rK98299, ha un effetto antiandrogeno solo a dosi elevate. Mifepristone e lilopristone (steroidi 13p) mostrano una natura d'azione mista a/antiprogestinica, mentre rK98299 (steroidi 13a) si è rivelato essere un AG "puro".
Meccanismo d'azione degli antiprogestinici. Come già accennato, i PR appartengono alla superfamiglia dei recettori β/T/A1 (fattori di trascrizione attivati dal ligando). Nonostante la somiglianza strutturale e funzionale, convenzionalmente tutti i recettori della superfamiglia considerata possono essere divisi in due sottoclassi. I rappresentanti di ciascuno di essi hanno la massima somiglianza nella struttura e nelle proprietà di tutti i domini e possono mediare gli effetti di diversi ormoni. La prima classe di recettori comprende i recettori per i glucocorticoidi (GR), i mineralcorticoidi (MR), i progestinici (PR) e gli androgeni (AR), la seconda classe comprende i recettori degli estrogeni (EP), i recettori degli ormoni tiroidei (TR), la vitamina D e alcuni altri (Carg esgBike). et al., 1989). Pertanto, i glucocorticoidi possono riprodurre gli effetti dei mineralcorticoidi sul metabolismo di Na + -1C, i progestinici - gli effetti dei glucocorticoidi sulla tirosina aminotransferasi, gli estrogeni - gli effetti della TK sulla sintesi di alcuni enzimi epatici. I complessi di recettori ormonali di diverse sottoclassi non danno reazioni crociate (Rozen V.B., 1994).
g ~ C \u003d C ------- CH 3 AG cambia anche il processo di dimerizzazione del complesso recettore dell'ormone. Il mifepristone induce la formazione di dimeri PR stabili. Un altro AG in studio, onapristone (13a-steroide), non provoca dimerizzazione, il che impedisce al complesso PR-AG di legarsi all'elemento DNA sensibile al progestinico.
AG influenzano l'attività di altri sistemi recettoriali. I recettori dell'ossitocina nei muscoli circolari e longitudinali dell'utero dei ratti differiscono per la loro sensibilità al progesterone e all'AG. Il progesterone previene la risposta del muscolo circolare all'ossitocina, il mifepristone riporta la sensibilità al livello originale. Nel muscolo longitudinale dell'utero, gestagen e AG non influenzano la sua sensibilità all'ossitocina. È interessante notare che il progesterone riduce la risposta miometriale al Ca2+, mentre il mifepristone inverte questo effetto in entrambi gli strati muscolari. Allo stesso tempo, entrambi gli steroidi non modificano la risposta contrattile del miometrio all'acetilcolina.
Il mifepristone aumenta la sensibilità del miometrio alle prostaglandine e all'ossitocina e aiuta anche a preparare la cervice al parto. Un aumento della sensibilità del miometrio all'ossitocina non è associato a un cambiamento nel livello dei recettori dell'ossitocina, ma è determinato da un aumento del numero di contatti intercellulari nel tessuto. L'ipertensione provoca un'accelerazione della preparazione della cervice per il parto nelle donne in gravidanza e non porcellini d'India e ratti indipendentemente dalla presenza di prostaglandine. L'infiltrazione con granulociti polimorfonucleati, macrofagi e mastociti della cervice dopo l'esposizione all'antigene indica che le citochine o altri agenti di chemiotassi possono mediare questo processo. AG annulla l'effetto stimolante del progesterone sul rilassamento del miometrio NO-CMP-dipendente durante la gravidanza.
RU486 inibisce la sintesi indotta dal progesterone e l'espressione dei recettori dell'insulina, ma in modo simile al progesterone inibisce la crescita della coltura cellulare T47D (tumore mammario umano) (Meyer M., 1990; Horwitz K., 1992).
Una delle proteine inducibili dal progesterone nelle cellule endometriali è il recettore PgE2, necessario per l'impianto dell'ovulo. RU486 (7,5 mg/kg) inibisce la sintesi dei recettori PgE2 nell'endometrio di ratti ovariectomizzati. Il progesterone inibisce la sintesi delle prostaglandine durante la gravidanza e l'aumento AG-dipendente del rilascio di prostaglandine si verifica a causa della sintesi proteica de novo ed è regolato dal Ca 2+ extracellulare (Potgieter NS, 1995).
RU486 riduce il livello di PR nell'endometrio delle donne in postmenopausa.
Gli AG inibiscono gli effetti degli estrogeni sul miometrio. AH - il travaglio indotto è potenziato dal tamoxifene e prevenuto dall'E2 o dal precursore degli estrogeni - androstenedione. Mifepristone e onapristone hanno un effetto antiestrogenico funzionale nell'endometrio delle scimmie intatte e ovariectomizzate. Il meccanismo dell'azione "antiestrogenica" di AG non è chiaro. È noto che la stessa P4 esibisce attività antiestrogenica funzionale sia attraverso una diminuzione del livello di EP sia stimolando il metabolismo locale di E2 (induzione della 17p-idrossisteroide deidrogenasi). Al contrario, l'attività antiestrogenica dell'AG è associata ad un aumento del livello di EP e di mRNA-EP (Neulen J. et al., 1990).
L'aumento del livello dei recettori degli estrogeni sotto l'azione di RU486 è probabilmente associato al blocco dell'effetto inibitorio del progesterone sulla sintesi dei recettori dell'estradiolo. Un aumento del livello di EP sotto l'azione di RU486 cambia il rapporto tra il numero di recettori del progesterone e dell'estradiolo a favore di quest'ultimo.
Uno dei componenti del complesso meccanismo d'azione dell'ipertensione è il loro effetto sullo stato ormonale delle donne. Nelle pazienti con aborto indotto da AH, al 4° giorno di esposizione (12,5-100 mg di lilopristone 2 volte al giorno) sono stati rilevati sintomi di disfunzione luteinica in relazione alla produzione di E2 e P4, a differenza delle pazienti con gravidanza preservata durante l'assunzione AH. Tutti i pazienti hanno mostrato un aumento del contenuto di cortisolo e prolattina con un livello costante di aldosterone nel plasma sanguigno.
Gli AG a livello della cellula bersaglio competono con il progesterone per l'interazione con il dominio di legame ormonale del suo recettore, provocano una conformazione "inefficiente" di quest'ultimo, bloccando così gli effetti di uno steroide naturale (Chao S.S., 1991). Azione simile
AH si osserva in relazione a GR e AR. L'effetto agonistico dell'AG è apparentemente dovuto all'influenza negli stadi post-trascrizionali (stabilità di alcuni mRNA) o attraverso accettori extragenomici di complessi ormonali-recettori (PM, informosomi, lisosomi, mitocondri, citoscheletro). Molto del meccanismo d'azione dell'AG non è ancora chiaro, vale a dire: il ruolo della fosforilazione della molecola recettore, la partecipazione agli effetti dell'AG di LvREO, la manifestazione delle proprietà agonistiche / antagoniste dell'AG a seconda della specie animale, la differenziazione e lo stato funzionale di cellule. Lo studio di quanto sopra è necessario per una dettagliata delucidazione dei meccanismi d'azione dell'AG e una ricerca diretta di nuovi composti ad attività selettiva.
Sul tessuto bersaglio attraverso i recettori del progesterone (1970), i ricercatori hanno suggerito in modo abbastanza convincente che ci deve essere composti steroidei, che può bloccare selettivamente (selettivamente) il processo di legame dell'ormone al recettore e in questo modo causare effetto antiprogestinico. Un decennio dopo, un tale composto fu isolato.
Nel 1981 D. Philibert et al. (1981) riferirono di un composto da loro sintetizzato che aveva la proprietà di un antagonista rispetto a recettori del progesterone. Questo antiprogestinicoè stato designato dagli autori come RU 38486. Successivamente, questo numero è stato abbreviato in RU 486 e il composto è ora chiamato Mifepristone.
Il mifepristone ha proprietà antagoniste non solo ai recettori del progesterone, ma anche ai recettori glucocorticoidi. È interessante notare che la capacità del Mifeprstone di legarsi ai recettori del progesterone (affinità) supera di cinque volte (!) quella del progesterone e tre volte (!) l'affinità del desametasone per i recettori dei glucocorticoidi (Fig. 5.11).
Riso. 5.11. mifepristone. 17ά–Idrossi-11β-(4-dimetilamminofenil)- 17ά(1-propinil)estra-4,9dien-3-one Per completare il quadro di quanto stava accadendo, va notato che dopo la prima pubblicazione di D. Philibert et al. (1981) sulla preparazione dell'antiprogestinico steroideo RU 38486, i ricercatori hanno sintetizzato oltre 400 composti con attività simile.
È vero, solo pochi farmaci di questo numero sono stati successivamente testati in contesti clinici. La maggior parte delle prove sono state condotte con la nomina di Mifepristone.
A livello tissutale, l'effetto dell'antiprogestinico è espresso:
– nel blocco reversibile dei recettori del progesterone, che riduce la sensibilità dell'endometrio all'influenza del progesterone;
- nello stimolare il rilascio di interleuchina-8 nelle cellule coriodecidali dell'uovo fetale, che aumenta la sensibilità del miometrio alle prostaglandine;
- nell'aumentare la contrattilità del miometrio inibendo l'attività dell'enzima prostaglandina deidrogenasi, che favorisce la scomposizione delle prostaglandine e quindi contribuisce all'accumulo di prostaglandine endogene nel miometrio;
- nell'aumentare la sensibilità del miometrio all'influenza delle prostaglandine esogene e dell'ossitocina.
Gli effetti rilevati provocano la morte dell'embrione e l'espulsione dell'ovulo fetale nelle prime fasi (fino a 6 settimane comprese, con una singola somministrazione orale di 600 mg del farmaco). Appuntamento sequenziale prostaglandine 48 ore dopo l'assunzione , aumenta significativamente l'efficacia dell'esposizione ai farmaci.
Delle proprietà elencate di Mifepristone l'idea di usare farmaco come abortivo e metodo di contraccezione postcoitale di emergenza che opera dal 1982.
Infatti, una singola dose del farmaco alla dose di 600 mg, seguita (dopo 48 ore) dall'assunzione della prostaglandina Mesoprostolo (200 μg) ha causato un aborto per termine iniziale(fino a 50 giorni di amenorrea, contando dal primo giorno dell'ultima mestruazione) nel 97-99% dei pazienti.
Uno studio dettagliato degli effetti farmacologici degli antiprogestinici in generale e del mifepristone in particolare ha rivelato un numero significativo di altri effetti sistemici e cellulari che non consentono di considerare questa classe di ormoni steroidei solo come abortivi.
Ad esempio, gli antiprogestinici in relazione all'endometrio si comportano come i classici antagonisti del progesterone, inibendo la proliferazione cellulare nello stroma e la trasformazione secretoria della mucosa uterina. Queste proprietà degli antiprogestinici spiegano i risultati positivi del trattamento con mifepristone nei pazienti con endometriosi.
Pertanto, la nomina di una dose giornaliera di 50 mg per 6 mesi ha portato a una significativa diminuzione del dolore pelvico e alla diffusione del processo lungo il peritoneo, che è stata stabilita con il metodo laparoscopico. Un effetto ancora più intrigante del mifepristone è stata la sua capacità di inibire la crescita dei fibromi uterini. L'assunzione di 25 o 50 mg del farmaco al giorno per 3 mesi ha portato a una significativa riduzione delle dimensioni del tumore. È vero, questo effetto non è durato a lungo e le dimensioni del tumore sono tornate ai valori precedenti dopo alcuni mesi dall'interruzione del trattamento. Tuttavia, tale dinamica dei cambiamenti nelle dimensioni dei fibromi uterini indica la capacità degli antiprogestinici di influenzare i fattori chiave della proliferazione cellulare, il che spiega il significativo interesse dei ricercatori per questo farmaco come un modo per bloccare i cambiamenti iperplastici nei tessuti bersaglio causati dalla secrezione non coordinata di estrogeni e progesterone.
Un'altra caratteristica notevole degli antiprogestinici ciò che chiarisce il loro meccanismo d'azione a livello cellulare è la possibilità del loro impiego nei tumori contenenti recettori steroidei. Molti meningiomi contengono recettori del progesterone. Gli antiprogestinici inibiscono la crescita delle cellule tumorali del meningioma nella coltura tissutale e riducono le dimensioni del tumore impiantato nei topi. Come stabilito in uno studio clinico, 200 mg di antiprogestinico, somministrati giornalmente a 28 pazienti con meningioma inoperabile per 62 mesi, hanno ottenuto una remissione parziale in 8 (28,5%) persone, confermata da KTR o MRI (Grinberg SM, 1994) .
Il mifepristone ha la capacità di legarsi ai recettori dei glucocorticoidi nella corteccia surrenale, rivelando così il suo effetto antiglucocorticoide piuttosto pronunciato. Tuttavia, per un tale effetto sono necessarie dosi molto più elevate di quelle che forniscono un effetto antiprogestinico.
Alte dosi di mifepristone sono utilizzate nel trattamento di una sindrome causata dalla secrezione ectopica di ACTH e cortisolo da adenocarcinoma della corteccia surrenale. Il mifepristone ha attenuato significativamente le manifestazioni esterne delle caratteristiche Cushingoidi nell'aspetto dei pazienti, ha abbassato la pressione sanguigna, compensato i cambiamenti nel metabolismo dei carboidrati ed eliminato la diminuzione della funzione delle gonadi e della ghiandola tiroidea, causata da alto livello secrezione tumorale di cortisolo.
Il possibile effetto antiglucocorticoide del mifepristone deve essere preso in considerazione quando si prescrive il farmaco a una donna incinta ai fini dell'aborto medico.. Controllo attento pressione sanguigna nelle prime 4 ore dopo l'assunzione di mifepristone e la correzione della conseguente ipotensione con analeptici vascolari, questi rari effetti collaterali possono essere evitati.
