Sportmester a testépítésben | tovább >>
Ukrajna sportmestere a testépítésben, edző. Az IFBB Európa-bajnokság döntőse Moldova, Chisinau 2013. Ukrajna bajnoka a 70 kg-ig terjedő kategóriában. 2011. Ukrajna bajnokságának többszörös győztese testépítésben és fekvenyomásban. Oldalunk vezető moderátora.
Fontos! A "Your Trainer" webhely nem ad el és nem bátorít anabolikus szteroidok és egyéb szerek használatára erős anyagok. Az információ azért történik, hogy azok, akik mégis úgy döntenek, hogy szedik, a lehető legkompetensebben és minimális egészségügyi kockázattal tegyék azt.
Mi a progesztin aktivitása? A progeszteron és a progeszteron olyan hormonok, amelyek részt vesznek az ösztrogének (női nemi hormonok) képződésében. Vagyis belőlük a szervezet ösztrogént termel. Ennek megfelelően a progesztin aktivitása az, amikor egy gyógyszer hatóanyagának molekulái a progesztin receptorokhoz kapcsolódnak és aktiválják azokat. Ez azt jelenti, hogy ezek a gyógyszerek emelik a prolaktin szintjét a vérben, és képesek csökkenteni az androgénreceptorok érzékenységét. Ebben a cikkben elmondom, hogy mely gyógyszerek rendelkeznek progesztin aktivitással. Sajnos az interneten nagyon kevés információ található arról, hogy mely gyógyszereknek van progesztatív hatása, és melyeknek nem. Sokat tudunk a tesztoszteronról. Aromatáz inhibitorok és így tovább a piacon nagyszámú. De kevesen tudják, hogy azoknak a gyógyszereknek, amelyek látszólag nem ízesítenek, csak van egy olyan kellemetlen tulajdonságuk, hogy növelik a progesztinszintet a vérünkben. Ez az alattomos progesztin-növelés ugyanazokkal a mellékhatásokkal jár, mint az ösztrogén: Valószínűleg senki sem kételkedik abban, hogy a nőgyógyász klinikai gyakorlata teljesen lehetetlen progesztinek alkalmazása nélkül. Ezeknek a gyógyszereknek a felhasználási köre összehasonlíthatatlanul nagy - ez a progeszteron teszt, a hormonális vérzéscsillapítás, a menstruációs ciklus luteális fázisának elégtelenségének kezelése, az endometrium hiperpláziás folyamatainak kezelése és megelőzése, valamint az abortusz veszélyének kiküszöbölése. Jelenleg a hazai farmakológiai piacon számos ebbe a csoportba tartozó gyógyszer található, amelyeket ben hoztak létre más időés ezért megvannak a maga előnyei és hátrányai. A nőgyógyászati betegségek kezelésére vonatkozó iránymutatások, amelyek bizonyos patológiák kezelési rendjét mutatják be, egyszerűen felsorolnak számos progesztint, anélkül, hogy az egyes gyógyszerek jellemzőire összpontosítanának. Ennek eredményeként sok orvosnak tévhite van a különböző progesztinek teljes azonosságáról és felcserélhetőségéről, ami befolyásolja a kezelés hatékonyságát és tolerálhatóságát. Ezen túlmenően a probléma egyik fontos aspektusa, hogy sok nőgyógyásztól nem áll rendelkezésre adat a progesztinek extragenitális hatásairól.
Az 1970-es évek közepe óta ismert, hogy az ösztrogén koncentrációjának izolált növekedése a vérben vagy az ösztrogének exogén beadása önmagában jelentősen növeli az endometriumrák kialakulásának kockázatát. Ennek eredményeként az 1980-as évek eleje óta A progeszteron klinikai alkalmazásának fő célja az endometrium védelme volt. . Köztudott volt különösen, hogy a sejtmagokban elhelyezkedő ösztrogénreceptorok szabályozzák az endometrium mirigyek hámjának sejtciklusát, azaz az ösztrogének indukálják a sejtciklus kezdetét, a progeszteron pedig blokkolja ezt a folyamatot, míg az exogén beadású szintetikus progesztinek. is rendelkeznek ezzel a képességgel, de csak más dózisban.
A progesztogének optimális dózisának kiválasztása során a fő jelentőséget annak a képességnek tulajdonították, hogy ugyanolyan méretű morfológiai és biokémiai változásokat okozzanak az endometriumban egy posztmenopauzás nőknél, mint a premenopauzális nők menstruációs ciklusának luteális fázisában.
A 11 napos progesztogén beadása után fellépő vérzés a hatékony méhnyálkahártya-védelem és a klinikai hatékonyság legjobb bizonyítéka volt.
A tapasztalatok gyarapodása során azonban a különböző progesztogének hatékonyságának és megbízhatóságának farmakológiai kritériumai jelentős változásokon mentek keresztül. Állatokon és embereken végzett ellenőrzött vizsgálatok során kimutatták, hogy a természetes progeszteron koncentrációja, amely a menstruációs ciklus luteális fázisának fiziológiás keretébe tartozik, nem vezet mellékhatások kialakulásához. Ugyanakkor számos állaton és emberen végzett randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a klinikai gyakorlatban leggyakrabban használt szintetikus progesztinek némelyike hagyományos dózisban jelentős változást okoz a lipidkoncentrációban, a glükóz anyagcserében, és az artériák falára is hatással van.
A mellékhatások lehetőségének előrejelzése érdekében a kutatók a szteroidmolekulák kémiai szerkezetének és a különböző receptorokhoz való kötődési képességének elemzésére összpontosítottak, klasszikus állatkísérletekkel. A kapott információ értéke azonban viszonylag alacsony volt, mivel az eredményeket nehéz volt emberi modellre extrapolálni.
Lényegében a progesztinek olyan gyógyszerek, amelyek szájon át szedve növelik a progeszteron biológiai hozzáférhetőségét, miközben fenntartják a méhnyálkahártyára gyakorolt hatását. A progeszteron metabolizmusa a gasztrointesztinális traktus és a máj enzimei által az A gyűrű 5a (gasztrointesztinális traktusban) és 5b (máj) redukciójával kezdődik, a második szakaszban pedig a C-20 és/vagy C hidroxilezésével kezdődik. -17. A B gyűrű bármilyen megváltoztatása csökkenti az 5a vagy 5b reduktázok affinitását, ezért az orális progesztogének biológiai hozzáférhetőségének növelésére és a progeszteron receptorokhoz való kötődésének javítására használják.
Ezek a változások közé tartozik a C-19 (19nor-tesztoszteron és pregnin származékok) elnyomása, 4,6-dién szerkezet (didrogeszteron, ciproteron-acetát) vagy metilgyök hozzáadása a C-6-hoz (medroxiprogeszteron). Mindezek a gyógyszerek képesek progesztogén hatást kiváltani a szervezetben az orális progeszteronnál 10-szer alacsonyabb dózisban.
A különböző szintetikus progesztinek fő mellékhatása a maradék androgén aktivitás (19-nor-tesztoszteron származékok). A napi adag csökkentése ellenére (a progeszteronhoz képest) egyes, a 19-nortesztoszterontól eltérő szerkezetű progesztinek befolyásolhatják a glükóz és a koleszterin metabolizmusát, és hámműködési zavarokat is okozhatnak. Azok a korábbi feltételezések, amelyek szerint a progesztinek megbízhatóságát és hatékonyságát biztosító tényezők kisebb dózis mellett és alacsony androgén aktivitás mellett is kifejezettebb hatást fejtenek ki, jelenleg nem használhatók kritériumként az optimális progesztogén kiválasztásához.
A progesztogének osztályozása az endometrium progeszteron receptoraihoz, valamint az ösztrogén-, kortizol-, tesztoszteron- és aldoszteronreceptorokhoz való kötődési képességük alapján történik. Ez a besorolás azonban nem alkalmas jelentős mellékhatások előrejelzésére. Például, in vitro a medroxiprogeszteron-acetát és a progeszteron megközelítőleg azonos kötőképességgel rendelkezik, míg in vivo ezek a gyógyszerek eltérő hatással vannak a szív- és érrendszerre. A progeszteron receptorok felfedezése más szövetekben - vaszkuláris endotéliumban, artériás fal simaizomjában, GABA receptorokban az agyban - rávilágított erre a helyzetre. Például független vizsgálatok kimutatták, hogy az érfalban és a szívizomban az aldoszteronreceptorokra gyakorolt antagonista hatás előnyösebb, mint az ösztradiolreceptor progesztinek általi leszabályozása.
Általánosságban elmondható, hogy a progeszteron fő hatása a bőrre, az agyra és a myometriumra két metabolitjának köszönhető.
Részleges antiandrogén hatás az androgének aktívabb formákká történő metabolikus átalakulásának kompetitív gátlásán keresztül (az 5-a reduktáz enzimért való versengés), valamint a legaktívabb androgén, a dihidrotesztoszteron kötődésének kompetitív gátlásán keresztül valósul meg. , a receptorához, ami az 5-a pregnandion (5-a csökkent progeszteron metabolit) hatásának köszönhető. Meg kell jegyezni, hogy ezek a mechanizmusok nem képesek befolyásolni a tesztoszteron közvetlen hatását, azonban az 5-a reduktáz gátlása nagyobb érték, mivel ez az enzim játszik kulcsszerepet a magzat szexuális differenciálódásában a 12-28. terhességi hét között. Ezenkívül a fenti enzim szabályozza a dihidrotesztoszteron szintézisét az agyszövetben, ami viszont meghatározza az olyan érzelmi jelenségeket, mint a harag és az agresszivitás.
A relaxáló hatás (leginkább az ösztradiol magas plazmakoncentrációinál fontos) az 5-a pregnanolon aktivitásának köszönhető, amely az agy GABA receptoraihoz kötődik. Ez a progeszteron metabolit antidiszforikus aktivitással rendelkezik, részt vesz az alvás és az ébrenlét szabályozásában, és neuroprotektív hatást fejthet ki az agyszövet károsodása után.
A tokolitikus hatást az 5-b progeszteron metabolit (5-b pregnandion és pregnanolon) közvetíti.
A vesékben és különösen a myometriumban és az artériák falában a progeszteron aldoszteronellenes hatást fejt ki, amely szintén kompetitív mechanizmuson alapul.
Nagy jelentőségű a progeszteron azon képessége, hogy ellensúlyozza az ösztrogén vaszkuláris endotéliumra gyakorolt hatását , míg a szintetikus progesztinek (kifejezettebb progesztogén hatásuk miatt) képesek jelentősen fokozni a progeszteron ezen tulajdonságának megnyilvánulását. Közelebbről ismert, hogy a progeszteron gátolja az endothelsejtek proliferációját, így a szintetikus progesztinek hatására fellépő túlzott progesztogén hatás endothel diszfunkcióhoz (vazodilatáció, koleszterin-lerakódás, különböző molekulák adhéziója stb.) és ezt követő változáshoz vezet. az érfal morfológiájában .
Ugyanakkor a progeszteron fiziológiás koncentrációjában jótékony hatással van a különböző citokinek aktivitására, az artériás simaizomsejtek szaporodására és a lipidek makrofágokban történő felhalmozódására.
Jelenleg nincs olyan szintetikus progesztogén, beleértve a didrogeszteront is, amely az ajánlott dózisban alkalmazva aldoszteronellenes hatást fejthetne ki (az egyetlen kivétel a drospirenon). Ezenkívül egyetlen szintetikus progesztin sem képes 5-a és 5-b redukált metabolitokat generálni a szervezetben, amelyek szükségesek a progeszteron fenti élettani hatásainak (részleges antiandrogén, tokolitikus és szorongásoldó) megvalósításához.
Különböző szintetikus progesztinek előállítása során különös hangsúlyt fektettek a molekulának a progeszteron receptorhoz való nagyobb affinitására, mint a progeszteroné, amely a pozitív oldalakon kívül negatívat is hordoz, a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának fokozott kockázata miatt. a fent leírt mechanizmus.
A fenti tények nagymértékben hangsúlyozzák a természetes progeszteron szélesebb körű klinikai gyakorlatban történő alkalmazásának nyilvánvaló célszerűségét, amelyet a hazai piacon a gyógyszer képvisel. Utrozhestan .
Az Utrozhestan egy természetes mikronizált progeszteron, amely kapszulák formájában kapható orális és intravaginális használatra.
Az Utrozhestan intravaginális adagolásával a mikronizált progeszteron felszívódása gyorsan megtörténik, és a kapszula beadása után már 1 órával a plazmában a progeszteron magas szintje figyelhető meg. Több mint 200 mg Utrozhestan bevezetésével a progeszteron koncentrációja a vérplazmában megfelel a terhesség első trimeszterének, és körülbelül 24 órán át fennmarad.
Számos nőgyógyászati betegség megköveteli az endogén progeszteronhiány pótlását.
Az erre a célra széles körben használt gyógyszerek elegendő kényelmetlenséget okoznak a páciens számára, ami kifejezett mellékhatások, a bevételi kényelmetlenség vagy a magas költségek miatt nyilvánul meg, ami nagyrészt annak köszönhető, hogy aktív komponenseik nem megfelelő affinitással rendelkeznek a természetes progeszteronnal.
Az Utrozhestan a szintetikus analógokkal ellentétben előnyös előnyökkel rendelkezik, amelyek elsősorban abban állnak, hogy az összetételében lévő mikronizált progeszteron teljesen megegyezik a természetesvel, ami a mellékhatások szinte teljes hiányához vezet.
Az Utrozhestan fiziológiai hatása annak köszönhető, hogy a molekulájában megmaradt az első két gyűrű, és e gyűrűk között 4-5 szénatomos kettős kötés található. Az összes többi progesztinnek megváltozik a gyűrűk és a kettős kötések elrendezése a molekulában, ami a receptorokhoz való kötődési képességében is megmutatkozik. Az Utrozhestan molekula egyedülálló szerkezete lehetővé teszi, hogy a fent leírt mechanizmus szerint befolyásolja az androgének metabolizmusát, ami pozitív hatással van a terhesség lefolyására, és jó kozmetikai hatás elérésében nyilvánul meg. Hatások az androgénreceptorokra nagyon fontos a terhesség első 3 hónapjában.
Ebben a tekintetben az androgén aktivitású progesztinek kijelölése a terhesség fenntartása érdekében veszélyes a magzatra gyakorolt lehetséges negatív hatás miatt.
Az Utrozhestan használata ebben az esetben a leginkább elfogadható és megfelelő.
Felmerülhet egy logikus kérdés - fennáll-e a veszélye az androgének szintjének csökkenésének az Utrozhestan szedése közben a férfi magzatra gyakorolt antiandrogén hatása miatt? Ez nem lehetséges, mert a progeszteron és a tesztoszteron között kompetitív kölcsönhatás van.
Az Utrozhestan terhesség megőrzésének és fenntartásának másik egyedülálló mechanizmusa az oxitocin myometriumra gyakorolt hatásának gátlása, az Utrozhestan két fő metabolitja - az 5b-pregnandion és az 5b-pregnanolon - aktivitása miatt. Az Utrozhestan tokolitikus hatása különösen kifejezett szájon át történő beadás esetén.
Az Utrozhestan szokásos adagja napi 200-300 mg, míg a két gyógyszer beadási módja bármelyike alkalmazható - intravaginális vagy orális. Az abortusz veszélyének megállításakor az Utrozhestan intravaginális és orális adagolásának kombinációja előnyösebb és hatékonyabb. Fontos megjegyezni, hogy az Utrozhestan kezdő adagja vetélés veszélye esetén egyszerre 400-600 mg, ezt követi a napi 400-600 mg fenntartó adag. Ha ez a terápia hatástalan, az Utrozhestan adagja napi 800-1000 mg-ra emelhető.
Az Utrozhestan teljes mértékben hasonlít a progeszteron molekulára, és ez a tulajdonság számos egyedi hatást biztosít, amelyek megkülönböztetik az ebbe a csoportba tartozó többi gyógyszertől.
Általánosságban elmondható, hogy az Utrozhestan hiteles a terhesség megkezdésének és fenntartásának folyamatában, teljes mértékben betartva a "maximális haszon minimális kárral" elvét.
Az antiprogesztinek (AG) olyan anyagok, amelyek a progeszteron receptorok (RP) szintjén elnyomják a progesztogének hatását. Jelenleg számos antiprogesztogén hatású vegyületet szintetizáltak, amelyek közül a legelterjedtebbek a mifepriszton (IL38486; 1. ábra).12,9), lilopriston (rK98734), onapriston (rK98299) (Sergeev P.V. et al., 1994). Az 1979-ben szintetizált első antigestagén a mifepriston volt. Ez, mint gyakorlatilag az összes többi AG, egy 11p-aril-19-norszteroid. A lilopriston és onapristone antigesztagén hatása hasonló az IL486-hoz, csökkentett antiglukokortikoid hatással. A lilopriston az IL486-tal és az rK98299-cel ellentétben csak nagy dózisokban fejt ki antiandrogén hatást. A mifepriston és a lilopriston (13p-szteroidok) vegyes a/antiprogesztogén hatást mutatnak, míg az rK98299 (13a-szteroid) „tiszta” AG-nak bizonyult.
Az antiprogesztinek hatásmechanizmusa. Mint már említettük, a PR-k a β/T/A1 receptorok (ligandum által aktivált transzkripciós faktorok) szupercsaládjába tartoznak. A szerkezeti és funkcionális hasonlóság ellenére hagyományosan a vizsgált szupercsalád összes receptora két alosztályra osztható. Mindegyikük képviselői a legnagyobb hasonlóságot mutatják az összes tartomány szerkezetében és tulajdonságaiban, és több hormon hatását is közvetíthetik. A receptorok első osztályába tartoznak a glükokortikoidok (GR), mineralokortikoidok (MR), progesztogének (PR) és androgének (AR) receptorai, a második osztályba az ösztrogénreceptorok (EP), a pajzsmirigyhormon receptorok (TR), a D-vitamin és néhány mások (Carg esgBike) et al., 1989). Így a glükokortikoidok képesek reprodukálni a mineralokortikoidok Na + -1C anyagcserére gyakorolt hatását, a progesztinek - a glükokortikoidok hatását a tirozin aminotranszferázra, az ösztrogének - a TK hatásait egyes májenzimek szintézisére. A különböző alosztályokba tartozó hormonreceptor komplexek nem adnak keresztreakciókat (Rozen V.B., 1994).
g ~ C \u003d C ------- CH 3 Az AG megváltoztatja a hormon-receptor komplex dimerizációs folyamatát is. A mifepriszton stabil PR dimerek képződését idézi elő. Egy másik vizsgált AG, az onapriston (13a-szteroid), nem okoz dimerizációt, ami megakadályozza, hogy a PR-AG komplex kötődjön a progesztinre reagáló DNS-elemhez.
Az AG befolyásolja más receptorrendszerek aktivitását. A patkányok méhének körkörös és hosszanti izmainak oxitocin receptorai különböznek a progeszteron és az AG iránti érzékenységükben. A progeszteron megakadályozza a körkörös izom oxitocinra adott válaszát, a mifepriston visszaállítja az érzékenységet az eredeti szintre. A méh hosszanti izomzatában a gesztagén és az AG nem befolyásolja az oxitocin érzékenységét. Érdekes módon a progeszteron csökkenti a myometrium Ca2+-ra adott válaszát, míg a mifepriston mindkét izomrétegben megfordítja ezt a hatást. Ugyanakkor mindkét szteroid nem változtatja meg a myometrium kontraktilis válaszát az acetilkolinra.
A mifepriston növeli a myometrium érzékenységét a prosztaglandinokra és az oxitocinra, valamint segíti a méhnyak felkészítését a szülésre. A myometrium oxitocinnal szembeni érzékenységének növekedése nem kapcsolódik az oxitocin receptorok szintjének változásához, hanem a szövetben a sejtközi érintkezések számának növekedése határozza meg. A magas vérnyomás felgyorsítja a méhnyak szülésre való felkészülését terhes és nem terhes nőknél tengerimalacokés patkányok, függetlenül a prosztaglandinok jelenlététől. Az antigénexpozíciót követően a méhnyak polimorfonukleáris granulocitáival, makrofágjaival és hízósejtjeivel történő infiltráció azt jelzi, hogy citokinek vagy más kemotaxis ágensek közvetíthetik ezt a folyamatot. Az AG megszünteti a progeszteron stimuláló hatását a myometrium NO-CMP-függő relaxációjára a terhesség alatt.
Az RU486 gátolja az inzulinreceptorok progeszteron által kiváltott szintézisét és expresszióját, de a progeszteronhoz hasonlóan gátolja a T47D (humán melltumor) sejtkultúra növekedését (Meyer M., 1990; Horwitz K., 1992).
Az endometriális sejtekben a progeszteronnal indukálható fehérjék egyike a PgE2 receptor, amely a petesejt beágyazódásához szükséges. Az RU486 (7,5 mg/kg) gátolja a PgE2 receptorok szintézisét petefészek-eltávolított patkányok endometriumában. A progeszteron gátolja a prosztaglandinok szintézisét a terhesség alatt, és a prosztaglandinok felszabadulásának AG-függő növekedése a de novo fehérjeszintézis miatt következik be, és az extracelluláris Ca 2+ szabályozza (Potgieter NS, 1995).
Az RU486 csökkenti a PR szintjét a posztmenopauzás nők endometriumában.
Az AG-k gátolják az ösztrogén hatását a myometriumra. Az AH - indukált szülést a tamoxifen fokozza, és az E2 vagy az ösztrogén prekurzor - androszténdion - megakadályozza. A mifepriston és az onapriston funkcionális antiösztrogén hatást fejt ki az ép és petefészek-eltávolított majmok endometriumában. Az AG „antiösztrogén” hatásának mechanizmusa nem tisztázott. Ismeretes, hogy maga a P4 funkcionális antiösztrogén aktivitást mutat mind az EP szintjének csökkenésén, mind az E2 helyi metabolizmusának stimulálásán keresztül (17p-hidroxiszteroid-dehidrogenáz indukciója). Éppen ellenkezőleg, az AG antiösztrogén aktivitása az EP és az mRNS-EP szintjének növekedésével jár (Neulen J. et al., 1990).
Az ösztrogénreceptorok szintjének emelkedése az RU486 hatására valószínűleg a progeszteron ösztradiolreceptorok szintézisére gyakorolt gátló hatásának blokkolásával függ össze. Az EP szintjének emelkedése az RU486 hatására megváltoztatja a progeszteron és ösztradiol receptorok számának arányát az utóbbi javára.
A magas vérnyomás komplex hatásmechanizmusának egyik összetevője a nők hormonális állapotára gyakorolt hatás. Az AH által kiváltott vetélésen átesett betegeknél az E2- és P4-termeléssel összefüggő luteális diszfunkció tüneteit az expozíció 4. napján észlelték (12,5-100 mg lilopriston naponta kétszer), ellentétben azokkal a betegekkel, akiknél a terhesség alatt megmaradt. AH . Valamennyi betegnél a kortizol és a prolaktin tartalma emelkedett, a vérplazma aldoszteronszintje állandó volt.
Az AG a célsejt szintjén verseng a progeszteronnal a receptora hormonkötő doménjével való kölcsönhatásért, ez utóbbi "nem hatékony" konformációját okozza, ezáltal blokkolja a természetes szteroidok hatását (Chao S.S., 1991). Hasonló akció
AH figyelhető meg a GR és AR összefüggésében. Az AG agonista hatása nyilvánvalóan a poszttranszkripciós stádiumokban (egyes mRNS-ek stabilitása) vagy a hormon-receptor komplexek extragenomikus akceptorin (PM, informoszómák, lizoszómák, mitokondriumok, citoszkeleton) keresztüli hatásának köszönhető. Az AG hatásmechanizmusában még sok minden nem tisztázott, nevezetesen: a receptormolekula foszforilációjának szerepe, az LvREO AG hatásaiban való részvétel, az AG agonista/antagonista tulajdonságainak megnyilvánulása az állatfajtól függően, az AG differenciálódása és funkcionális állapota. sejteket. A fentiek tanulmányozása szükséges az AG hatásmechanizmusainak részletes feltárásához és új, szelektív aktivitású vegyületek célzott kutatásához.
A progeszteronreceptorokon keresztül (1970) a célszövetet illetően a kutatók meglehetősen meggyőzően azt javasolták, hogy szteroid vegyületek, amely szelektíven (szelektíven) blokkolhatja a hormon receptorhoz való kötődési folyamatát és ezáltal antiprogesztin hatás. Egy évtizeddel később ilyen vegyületet izoláltak.
1981-ben D. Philibert et al. (1981) egy általuk szintetizált vegyületről számoltak be, amely antagonista tulajdonsággal bírt progeszteron receptorok. Ez antiprogesztin A szerzők RU 38486-nak nevezték el. Később ezt a számot RU 486-ra rövidítették, és a vegyületet ma Mifepristone-nak hívják.
A mifepriston antagonista tulajdonságokkal rendelkezik nemcsak a progeszteronreceptorokra, hanem a receptorokra is glükokortikoidok. Figyelemre méltó, hogy a Mifeprstone progeszteron receptorokhoz való kötődési képessége (affinitása) meghaladja a progeszteron ötszörösét (!), a dexametazon glükokortikoid receptorokhoz való affinitását pedig háromszoros (!) (5.11. ábra).
Rizs. 5.11. mifepriszton. 17ά-hidroxi-11β-(4-dimetilaminofenil)-17ά(1-propinil)ösztra-4,9dien-3-on Hogy teljes legyen a kép a történtekről, meg kell jegyezni, hogy D. Philibert et al. (1981) az RU 38486 szteroid antiprogesztin előállításáról a kutatók több mint 400 hasonló aktivitású vegyületet szintetizáltak.
Igaz, ebből a számból csak néhány gyógyszert teszteltek klinikai körülmények között. A legtöbb vizsgálatot a Mifepristone kinevezésével végezték.
A szöveti szinten az antiprogesztin hatása kifejeződik:
– a progeszteronreceptorok reverzibilis blokkolása, ami csökkenti az endometrium érzékenységét a progeszteron befolyásolására;
- az interleukin-8 felszabadulásának serkentésében a magzati tojás choriodecidualis sejtjeiben, ami növeli a myometrium prosztaglandinokkal szembeni érzékenységét;
- a myometrium kontraktilitásának növelésében a prosztaglandin-dehidrogenáz enzim aktivitásának gátlásával, amely fokozza a prosztaglandinok lebomlását, és ezáltal hozzájárul az endogén prosztaglandinok felhalmozódásához a myometriumban;
- a myometrium érzékenységének növelése az exogén prosztaglandinok és oxitocin hatására.
A megfigyelt hatások az embrió pusztulását és a magzati tojás kilökődését okozzák a korai stádiumban (legfeljebb 6 hétig, 600 mg gyógyszer egyszeri orális adagolásával). Soros időpont egyeztetés prosztaglandin 48 órával a bevétel után , jelentősen növeli a gyógyszerexpozíció hatékonyságát.
A Mifepristone felsorolt tulajdonságai közül felhasználásának ötlete gyógyszer, mint abortusz és a posztcoitális sürgősségi fogamzásgátlás módszere amely 1982 óta működik.
Valójában a gyógyszer egyszeri adagja 600 mg-os dózisban, majd (48 óra elteltével) a mezoprosztol (200 μg) prosztaglandin bevétele abortuszt okozott. korai term(legfeljebb 50 napig tartó amenorrhoea, az utolsó menstruáció első napjától számítva) a betegek 97-99%-ában.
Az antiprogesztinek általában és különösen a mifepriszton farmakológiai hatásainak részletes vizsgálata jelentős számú egyéb szisztémás és sejtes hatást tárt fel, amelyek nem teszik lehetővé, hogy a szteroid hormonok ezen osztályát csak abortusznak tekintsék.
Például az antiprogesztinek az endometriummal kapcsolatban klasszikus progeszteron antagonistákként viselkednek, gátolják a sejtproliferációt a stromában és a méhnyálkahártya szekréciós átalakulását. Az antiprogesztinek ezen tulajdonságai megmagyarázzák az endometriózisban szenvedő betegek mifepriszton-kezelésének pozitív eredményeit.
Így a napi 50 mg-os adag 6 hónapig történő kijelölése a kismedencei fájdalom jelentős csökkenéséhez és a folyamat peritoneum mentén történő terjedéséhez vezetett, amelyet laparoszkópos módszerrel állapítottak meg. A mifepriszton még érdekesebb hatása az volt, hogy gátolja a méhmióma növekedését. Napi 25 vagy 50 mg gyógyszer kinevezése 3 hónapig a daganat méretének jelentős csökkenéséhez vezetett. Igaz, ez a hatás nem tartott sokáig, és a daganat mérete a kezelés leállítása után néhány hónappal visszaállt a korábbi értékére. Mindazonáltal a méh mióma méretében bekövetkezett változások ilyen dinamikája jelzi az antiprogesztinek azon képességét, hogy befolyásolják a sejtproliferáció kulcsfontosságú tényezőit, ami megmagyarázza a kutatók jelentős érdeklődését e gyógyszer iránt, mint a célszövetekben a nem koordinált szekréció által okozott hiperplasztikus változások blokkolásának módja. ösztrogének és progeszteron.
Az antiprogesztinek másik figyelemre méltó tulajdonsága sejtszintű hatásmechanizmusukat tisztázza a szteroid receptorokat tartalmazó daganatokban való alkalmazásuk lehetősége. Sok meningioma tartalmaz progeszteron receptorokat. Az antiprogesztinek gátolják a meningioma tumorsejtek növekedését szövettenyészetben, és csökkentik az egerekbe beültetett daganat méretét. Egy klinikai vizsgálatban megállapították, hogy 200 mg antiprogesztin, amelyet naponta 28 inoperábilis meningiomában szenvedő betegnek adtak be 62 hónapon keresztül, 8 (28,5%) betegnél ért el részleges remissziót, amit KTR vagy MRI igazolt (Grinberg S. M., 1994). .
A mifepriston képes kötődni a mellékvesekéreg glükokortikoid receptoraihoz, így felfedi meglehetősen kifejezett antiglukokortikoid hatását. Az ilyen hatáshoz azonban sokkal nagyobb dózisok szükségesek, mint azok, amelyek antiprogesztin hatást biztosítanak.
A mifepriszton nagy dózisait a mellékvesekéreg adenokarcinómája által okozott ACTH és kortizol méhen kívüli szekréciója által okozott szindróma kezelésére használják. A mifepriszton jelentősen enyhítette a Cushingoid jellemzőinek külső megnyilvánulásait a betegek megjelenésében, csökkentette a vérnyomást, kompenzálta a szénhidrát-anyagcsere eltolódásait, és megszüntette az ivarmirigy és a pajzsmirigy működésében bekövetkezett csökkenést. magas szint a kortizol tumor szekréciója.
A mifepriszton lehetséges antiglukokortikoid hatását figyelembe kell venni, amikor a gyógyszert terhes nőnek orvosi abortusz céljából írják fel.. Gondos ellenőrzés vérnyomás a mifepriszton bevételét és az ebből eredő hipotenzió vaszkuláris analeptikumokkal történő korrekcióját követő első 4 órában ezek a ritkán előforduló mellékhatások elkerülhetők.
