Todo o volume de material genético é estabelecido em apenas 46 pares de cromossomos. E os cromossomos, como sabemos da biologia, estão localizados no núcleo da célula. homem saudável tem um cariótipo de 23 pares de cromossomos diplóides. Ou seja, 46 XX é o conjunto cromossômico de uma mulher e 46 XY é um conjunto masculino de cromossomos. Quando um cromossomo se rompe, principal "portador" do código genético, há vários tipos violações.
As mutações não são exclusivas dos humanos. Pequenas mudanças no material genético contribuem para a diversidade da manifestação da natureza. Com a chamada translocação balanceada, a mudança nos cromossomos ocorre sem perda de informação e sem duplicação desnecessária. Na maioria das vezes, isso acontece durante a meiose (divisão cromossômica), além disso, às vezes partes dos cromossomos são duplicadas (ocorre a duplicação) e as consequências são imprevisíveis. Mas consideraremos apenas as translocações robertsonianas, suas características e consequências.
Devido a uma quebra no cromossomo próximo ao centrômero, ocorrem mudanças estruturais no Código genético pessoa. A lacuna pode ser única e, às vezes, repetida. Um braço do cromossomo após a ruptura (geralmente o braço curto) é perdido. Mas há casos em que a lacuna ocorre simultaneamente em 2 cromossomos, cujos braços curtos são trocados. Acontece que apenas certas partes do ombro sofrem translocação. Mas esses braços curtos em cromossomos do tipo acrocêntrico (no qual o centrômero divide o cromossomo em braços mais longos e mais curtos) nunca são vitais. informação importante. Além disso, a perda de tais elementos não é tão importante, pois esse material hereditário é copiado em outros cromossomos acrocêntricos.
Mas quando os braços curtos separados se fundem com os braços curtos de outro gene, e os braços longos restantes também são soldados juntos, essa translocação não é mais equilibrada. Tais "rearranjos" de material genético são translocações robertsonianas.
Este tipo de translocação foi investigado e descrito por W. Robertson em 1916. E a anomalia recebeu o nome dele. A translocação robertsoniana pode levar ao desenvolvimento de câncer, mas pode não afetar aparência e a saúde do usuário. No entanto, uma criança na maioria dos casos, se um dos pais tiver essa translocação, nasce com anormalidades.
Graças ao aprimoramento da tecnologia e ao desenvolvimento da genética como ciência, hoje é possível descobrir antecipadamente se existem anomalias no cariótipo do nascituro. Agora é possível realizar estatísticas: com que frequência aparecem anomalias genéticas? De acordo com os dados atuais, as translocações robertsonianas ocorrem em um em cada mil recém-nascidos. O diagnóstico mais comum é a translocação do cromossomo 21.
Pequenas translocações cromossômicas absolutamente não ameaçam o próprio portador. Mas quando afetado elementos importantes código, uma criança pode nascer morta ou morrer depois de alguns meses, como, por exemplo, acontece com Mas a síndrome de Patau é muito rara. Algo em torno de 1 em 15.000 nascimentos.
Na natureza, eles existem, ou seja, não são causados por nada. Mas meio Ambiente faz seus próprios ajustes para o desenvolvimento do genoma. Vários fatores contribuem para o aumento das alterações mutacionais. Esses fatores são chamados de mutagênicos. Os seguintes fatores são conhecidos:
Na maioria das vezes, a translocação ocorre devido a efeitos nocivos exposição ao corpo. Afeta a radiação ultravioleta, radiação de prótons e raios X, bem como raios gama.
Os cromossomos 13, 14, 15 e 21 sofrem translocação. A translocação mais popular e perigosa é a translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21.
Se a meiose produzir um cromossomo extra (trissomia) em um feto com essa translocação, o bebê nascerá com síndrome de Down. O mesmo precedente é possível se ocorrer uma translocação Robertsoniana entre os cromossomos 15 e 21.
A translocação robertsoniana dos cromossomos do grupo D afeta apenas os cromossomos acrocêntricos. Os cromossomos 13 e 14 estão envolvidos em translocações em 74% dos casos e são chamados de translocações desequilibradas, que muitas vezes são consequências perigosas não tem para a vida.
No entanto, há uma circunstância que pode acompanhar tais anomalias. A translocação robertsoniana 13, 14 em homens pode levar ao comprometimento da fertilidade desse portador masculino (conjunto cromossômico 45 XY). Devido ao fato de que, devido à perda de ambos os braços curtos, em vez de 2 pares de cromossomos, apenas um permanece mais frequentemente, tendo 2 longos, os gametas de tal homem não podem dar descendentes viáveis.
A mesma translocação robertsoniana 13, 14 em uma mulher também reduz sua capacidade de ter um bebê. A menstruação está presente nessas mulheres e, no entanto, houve casos em que elas deram à luz crianças saudáveis. Mas as estatísticas ainda mostram que é casos raros. Basicamente, seus filhos não são viáveis.
Já descobrimos que algumas mudanças estruturais são bastante normais e não representam uma ameaça. Uma única translocação Robertsoniana é determinada apenas por análise. Mas a translocação repetida na próxima geração de cromossomos já é perigosa.
A translocação robertsoniana 15 e 21, em combinação com outras mudanças estruturais, pode até ser deplorável. Descreveremos com mais detalhes todas as consequências das mudanças estruturais individuais no cariótipo. Lembre-se de que um cariótipo é um conjunto de cromossomos inerentes a um indivíduo no núcleo.
Além das translocações, os geneticistas distinguem uma anomalia como trissomia no cromossomo. Trissomia significa que o cariótipo do feto tem um conjunto triplóide de um dos cromossomos, em vez das 2 cópias prescritas, às vezes ocorre trissomia em mosaico. Ou seja, o conjunto triplóide não é observado em todas as células do corpo.
A trissomia em combinação com uma translocação Robertsoniana leva a consequências muito graves: como síndrome de Patau, síndrome de Edwards e a síndrome de Down mais comum. Em alguns casos, um conjunto de tais anomalias leva a um aborto precoce.
Deve-se notar que as translocações envolvendo 21 e 22 cromossomos são mais estáveis. Tais anomalias não levam à morte, não são semi-letais, mas simplesmente levam a um desvio no desenvolvimento. Então, em combinação com uma translocação Robertsoniana no cariótipo, ao analisar o cariótipo fetal, este é um claro “sinal” da síndrome de Down, uma doença genética.
A síndrome de Down é caracterizada por anormalidades físicas e mentais. O prognóstico de vida em tais pessoas é favorável. Apesar de defeitos cardíacos e algumas alterações fisiológicas no esqueleto, seu corpo funciona normalmente.
Sinais característicos da síndrome:
Pessoas com essa síndrome começam a andar mais devagar, a pronunciar palavras. E também é mais difícil para eles aprenderem do que outras crianças da mesma idade.
No entanto, eles são capazes de um trabalho frutífero na sociedade e, com algum apoio e trabalho adequado com essas crianças, eles se socializarão bem no futuro.
A síndrome é menos comum que a síndrome de Down, mas há muitos defeitos de vários tipos nessa criança. Quase 80% das crianças com este diagnóstico morrem dentro de 1 ano de vida.
Em 1960, Klaus Patau estudou essa anomalia e descobriu as causas da falha genética, embora T. Bartolini tenha descrito a síndrome em 1657 antes dele. O risco de tais violações aumenta nas mulheres que dão à luz uma criança após os 31 anos.
Em tais crianças, numerosos defeitos físicos são combinados com um grave distúrbio no desenvolvimento psicomotor. Característica da síndrome:
Um pequeno número de recém-nascidos sobreviventes assistência médica. E eles podem viver por muito tempo. Mas as anomalias congênitas ainda afetam a natureza da vida e sua brevidade.
Trissomia do cromossomo 18 devido à translocação leva a Esta síndrome é menos conhecida. Com esse diagnóstico, a criança mal vive até os seis meses. Lei seleção natural não permitirá o desenvolvimento de uma criatura com inúmeros desvios.
Em geral, o número de vários defeitos na síndrome de Edwards é de cerca de 150. Existem malformações dos vasos sanguíneos, coração, órgãos internos. Sempre presente nestes recém-nascidos, são possíveis anomalias na estrutura dos dedos. Muitas vezes, manifesta-se uma anomalia tão distinta como a deformidade do pé.
Para análise, é necessário obter material - células fetais.
Várias análises. Vamos ver como tudo isso acontece.
1. Biópsia de vilosidades coriônicas. A análise é realizada na semana 10. Essas vilosidades são uma parte direta da placenta. Esta partícula material biológico tudo dirá sobre o futuro feto.
2. Amniocentese. Com a ajuda de uma agulha, várias células do feto são retiradas e flúido amniótico. Na maioria das vezes, são tiradas às 16 semanas de gestação e, após algumas semanas, o casal pode obter informações detalhadas sobre o bem-estar do bebê.
Mães que apresentam risco aumentado de ter um filho com anormalidades são encaminhadas para tal análise. Geralmente aqueles casais que têm:
1) houve abortos espontâneos;
2) o casal não conseguia conceber um filho por muito tempo;
3) havia laços intimamente relacionados no gênero.
Esses jovens podem ter translocações robertsonianas de algum cromossomo. E, portanto, devem fazer uma análise prévia do cariótipo para saber quais são as chances de suportar e dar à luz uma criança saudável.
As translocações robertsonianas, ou fusões cêntricas de cromossomos acrocêntricos, são um dos tipos mais comuns de anormalidades cromossômicas em humanos. Segundo alguns relatos, sua frequência é de 1:1000 recém-nascidos. Seus portadores são fenotipicamente normais, mas o risco de abortos espontâneos e nascimento de crianças com cariótipo desequilibrado varia significativamente dependendo dos cromossomos envolvidos na fusão, bem como do sexo do portador.
Na meiose, o cromossomo translocado e seus dois homólogos normais formam um trivalente. Dependendo do tipo de segregação, formam-se 2 variantes de gametas geneticamente balanceados (uma com rearranjo e outra com um conjunto normal de cromossomos) e 4 variantes de gametas não balanceados (Fig. 6.4). Gâmetas desequilibrados no caso de fertilização levam tanto à monossomia, que já é letal no estágios iniciais, ou trissomia, cujas manifestações fenotípicas dependem da natureza do cromossomo extra.
Análise de frequência Vários tipos a segregação é realizada, via de regra, com base no estudo do conjunto de cromossomos na prole antes ou depois do nascimento. Assim, na análise dos embriões pré-implantação, verificou-se que a prevalência tanto na oogénese como na espermatogénese (70 e
Arroz. 6.4. O esquema de formação de gametas em um portador de uma translocação Robertsoniana balanceada entre cromossomos homólogos e variantes de zigotos após fertilização com gametas normais
90% respectivamente) é uma segregação alternativa (alternando) levando a gametas normais e balanceados. Nesse caso, os zigotos com desequilíbrio cromossômico são formados, via de regra, como resultado da segregação adjacente-1, que ocorre três vezes mais na oogênese do que na espermatogênese.
Obviamente, informações mais precisas podem ser obtidas pela análise direta de gametas em portadores de translocações robertsonianas. Foi estabelecido que na prófase da meiose masculina, as translocações Robertsonianas formam predominantemente um trivalente na configuração c/s, que promove um tipo alternado (alternativo) de segregação e domina independentemente dos cromossomos envolvidos na fusão cêntrica (72,2-96,7% de casos).
Utilizando o método de fertilização heteróloga de óvulos de hamster com espermatozoides de 6 portadores de translocações robertsonianas, verificou-se que a proporção de conjuntos desequilibrados de cromossomos para conjuntos equilibrados e normais corresponde a uma distribuição de 3:1.
Nossos próprios estudos da análise do conjunto cromossômico de espermatozóides de um paciente com translocação Robertsoniana 45,XY,der(13;14) também nos permitem observar a predominância do tipo alternado de segregação cromossômica, enquanto a freqüência de espermatozóides desequilibrados foi de 8,77%, e a frequência de espermatozoides equilibrados foi quase 2 vezes maior que a frequência de espermatozoides com cariótipo normal (40,35 e 26,31%, respectivamente). Conclusões semelhantes foram feitas por outros autores ao analisar espermatozóides de um paciente com fusão cêntrica de cromossomos der(13;14) e analisar cariótipos de recém-nascidos de pais com translocações Robertsonianas. No entanto, os mecanismos de seleção de gametas pré-zigóticos em favor de espermatozoides balanceados (13;14) permanecem obscuros.
Uma característica importante do comportamento das translocações robertsonianas na espermatogênese é a associação do trivalente com o bivalente sexual XY, que é frequentemente observado no estágio paquíteno em portadores de der(13;14), assim como em portadores de outras translocações robertsonianas que envolvem cromossomos acrocêntricos do grupo G. Ao mesmo tempo, deve-se notar que essa associação estável geralmente leva a um bloqueio da meiose no estágio de paquíteno e é acompanhada por distúrbios graves da espermatogênese.
Assim como nas translocações recíprocas, a incidência de gametas desequilibrados é significativamente maior do que a frequência de cariótipos desequilibrados na prole (embriões precoces, fetos ou recém-nascidos).
Em nosso estudo, ao cariotipar fetos em que um dos pais era portador da translocação Robertsoniana, foi encontrado cariótipo balanceado em 70%, cariótipo normal em 7 casos e cariótipo desbalanceado em 6 casos (Tabela 6.1).
O interesse é análise comparativa o papel de várias translocações robertsonianas na ocorrência de aneuploidia na prole. Como se sabe, a maioria das translocações robertsonianas em humanos (74%) afeta os cromossomos 13 e 14. As portadoras der(13;14) e der(14;21) são as líderes na estrutura de encaminhamentos de diagnóstico pré-natal. Dos casais com translocações robertsonianas, segundo nossos dados, foram 12 e 9, respectivamente (Tabela 6.2).
Tabela 6.2. Resultados do diagnóstico pré-natal em famílias de portadores de translocações robertsonianas
|
Tipo de translocação |
Operadora |
Resultados próprios |
Por |
||||
|
Cariótipo fetal |
Cariótipo fetal |
||||||
|
Número casos |
Nem pequena |
Equilíbrio vagueou |
Nesba- lanceiro banheiro |
Número caso ev |
Nesba- lanceiro banheiro |
||
|
13q13q |
Não de conhecido |
1 |
0 |
0 |
1 |
- |
- |
|
13q14q |
Mãe |
8 |
0 |
8 |
0 |
157 |
0 |
|
Pai |
4 |
0 |
4 |
0 |
73 |
0 |
|
|
Não de conhecido |
3 |
0 |
3 |
0 |
- |
- |
|
|
13q15q |
Mãe |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
13q21q |
Mãe |
1 |
0 |
1 |
0 |
20 |
2 |
|
Pai |
- |
- |
- |
- |
11 |
0 |
|
|
13q22q |
Mãe |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
Pai |
2 |
0 |
1 |
1 |
- |
- |
|
|
14q21q |
Mãe |
7 |
2 |
3 |
2 |
137 |
21 |
|
Pai |
2 |
2 |
0 |
0 |
51 |
0 |
|
|
Não de conhecido |
2 |
1 |
0 |
1 |
- |
- |
|
|
14q22q |
Mãe |
2 |
0 |
2 |
0 |
- |
- |
|
Pai |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
|
15q21q |
Mãe |
2 |
1 |
1 |
0 |
9 |
1 |
|
Pai |
- |
- |
- |
- |
5 |
0 |
|
|
15q22q |
Mãe |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Pai |
1 |
0 |
1 |
0 |
- |
- |
|
|
21q21q |
Não de conhecido |
1 |
0 |
0 |
1 |
- |
- |
|
21q22q |
Mãe |
1 |
1 |
0 |
0 |
19 |
3 |
|
Pai |
- |
- |
- |
- |
30 |
0 |
|
|
Total |
|
40 |
10 |
24 |
6 |
512 |
27 |
Arroz. 6.5. Esquema de formação de gametas em um portador da translocação Robertsoniana entre cromossomos homólogos (ou isocromossomos ao longo dos braços longos dos cromossomos acrocêntricos dos grupos D e G) e variantes de zigoto após fertilização com gametas normais
cromossomos dos grupos D e G, assim como com trissomia 14 e 15 com translocações 14; 14 e 15; 15, não são viáveis.
Um de Causas Possíveis discrepâncias entre o número teoricamente esperado e o número real de aneuploidia na prole de heterozigotos para translocações Robertsonianas pode ser dissomia uniparental (ORD) - a presença no cariótipo fetal de dois produtos meióticos de um cromossomo de um dos pais e a ausência de um homólogo normal do outro ^m. seção 3.2.5). Atualmente, o ORD é considerado um dos fatores importantes patologia do desenvolvimento pós-natal associada a um desequilíbrio de genes imprinting - doenças imprinting. A correção pós-zigótica do número de cromossomos pela eliminação do homólogo não pareado nos estágios iniciais da clivagem parece ser um mecanismo muito provável de ARD em tais embriões. Portanto, a presença
A translocação robertsoniana no cariótipo fetal, especialmente em combinação com mosaicismo cromossômico na placenta, deve ser considerada como um argumento importante a favor da necessidade de excluir DRA no feto (ver Capítulo 9).
Assim, a probabilidade de um cariótipo desequilibrado em um feto/criança em portadores de translocações Robertsonianas é menor do que teoricamente esperado e é determinada pela especificidade dos cromossomos envolvidos na fusão cêntrica. As translocações robertsonianas não causam outras anormalidades cariotípicas e geralmente não resultam em desequilíbrio de cromossomos não envolvidos na fusão cêntrica. A presença de uma translocação robertsoniana no feto, combinada com mosaicismo cromossômico restrito à placenta, indica a possibilidade de dissomia uniparental, que pode causar sérios distúrbios nos estágios pós-natais do desenvolvimento.
Translocações- estes são rearranjos cromossômicos, como resultado de que parte do cromossomo é transferida para outro locus do mesmo cromossomo ou para outro cromossomo, mas o número total de genes não muda. Translocação aberta C. Pontes dentro 1923 g. em Drosophila.
Translocações intracromossômicas surgem como resultado da formação de três quebras e da transferência de um segmento cromossômico para outra região do mesmo cromossomo.
Translocações recíprocas intercromossômicas surgem como resultado da formação de duas lacunas e da troca de seções de cromossomos não homólogos.
Dois cromossomos de pares diferentes
trocar fragmentos, resultando na formação de um heterozigoto para a translocação:
As translocações recíprocas em Drosophila são designadas da seguinte forma: por exemplo, T(2;3)35A;71C significa que a translocação ( T) ocorreu entre segundo e terceiro cromossomos 35A e 71C são os pontos de quebra nos mapas citológicos desses cromossomos.
Se três quebras se formam e um fragmento de cromossomo é removido de um cromossomo e inserido em outro, isso é translocação insercional. Como resultado da divisão em gerações subsequentes surge eliminação no mesmo cromossomo e duplicação noutro.
As translocações de inserção em Drosophila são designadas da seguinte forma: por exemplo, T(2;3)22A-23A;64E, ou seja translocação do site 22A-23A segundo cromossomos em uma região 64E terceiro.
Como os cromossomos com translocações recíprocas se comportam durante a meiose? Em um heterozigoto, quando conjugado com fases do zigonema forma-se uma forma Cruz, uma vez que as áreas translocadas são atraídas umas pelas outras (ver Fig.). NO estágios do diplonema formas de figuras cruciformes quiasmas compostos. NO diacinese quiasmas deslizam do centrômero para as extremidades dos cromossomos e formam argolas. Às vezes, os cromossomos desse anel são torcidos e as figuras são formadas. figura oito. Só neste caso viável gametas equilibrados, porque ambos os cromossomos alterados, ou ambos inalterados, vão para um pólo.
Quando os cromossomos permanecem na prófase I? em forma de anéis, então gametas desequilibrados: em alguns genes são repetidos duas vezes, em outros estão ausentes.
Em geral, para muitas plantas superiores, como milho, peônia, Datura, campainha, etc., translocações heterozigóticas- isto é ocorrência normal. Sim, uma planta asno(Enotera) é heterozigoto para translocações que afetam 12 dos 14 cromossomos.
Translocações também são encontradas em animais, mas com menos frequência; por exemplo, em gafanhotos e escorpiões.
Há tipo especial translocação, que, por causa do nome do cientista que a descobriu, é chamada "Translocação Robertsoniana".
NO 1911 G. W. Robertson(W.Robertson) descobriram que o cromossomo metacêntrico em uma das espécies insetos ortópteros corresponde a dois cromossomos acrocêntricos em outra espécie e concluiu que durante a evolução metacêntricos pode ocorrer devido à fusão de acrocêntricos. Tais fusões de braços cromossômicos inteiros passaram a ser chamadas de Robertsonianas, ou fusões centradas(translocações).
NO 1934 ano NP Dubinin alterou experimentalmente o número de cromossomos no cariótipo. Primeiro, com a ajuda da translocação robertsoniana, recebeu a raça Drosophila com três pares de cromossomos. Dois anos depois a raça foi criada com cinco pares de cromossomos, que apresentava três pares de cromossomos normais (X, segundo e quarto), além de dois pares de cromossomos rearranjados, constituídos por partes do 4º e 3º cromossomos.
Assim, mostrou-se a possibilidade conversão experimental cariótipo em animais tanto no sentido de diminuir o número de pares de cromossomos, quanto no sentido de aumentar.
Era lógico supor que as fusões robertsonianas também ocorrem no curso da evolução. NO 1960 G. P. Polanyi(P. Polani) et al mostraram que a síndrome de Down em humanos também pode ocorrer como resultado da translocação Robertsoniana.
Verificou-se também que os seres humanos possuem 23 pares de cromossomos, enquanto grandes grandes macacos– 24. Descobriu-se que os dois braços do grande segundo cromossomo humano correspondem a dois cromossomos diferentes macacos (estes são os cromossomos 12 e 13 em chimpanzés e 13 e 14 em gorilas e orangotangos).
O que é mecanismo de fusão cêntrica? Sabe-se que o centrômero não pode quebrar seguido de reticulação dos fragmentos. Dois mecanismos foram propostos. Um deles: translocação desigual dois cromossomos acrocêntricos com a perda do pequeno metacêntrico resultante (ver Fig.).
Por outro mecanismo pode acontecer composto dois cromossomos acrocêntricos como resultado fusão em tandem de dois centrômeros. Neste caso, dois centrômeros próximos funcionam como um, ou um dos dois centrômeros é inativado. Isto - S-S conexão dos cromossomos (centrômero a centrômero). Um exemplo Conexões C-Cé o segundo cromossomo humano.
